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web del Instituto de Biología Molecular y Celular

Denominación del grupo: DISEÑO DE FÁRMACOS SOBRE RECEPTORES TRP Y SEÑALIZACIÓN DEL DOLOR


Nuestro grupo está interesado en comprender las bases moleculares y celulares en la patogenia del dolor en el sistema nervioso periférico, y usar este conocimiento para el diseño y validación de nuevas estrategias terapéuticas para el tratamiento del dolor. Nuestra investigación está basada en hipótesis y combina aproximaciones moleculares y celulares, combinando el uso de animales modelo y proteínas purificadas. La identificación de complejos de señalización implicados en la transducción sensorial y del dolor nos permite señalar nuevas dianas terapéuticas que entran en nuestro programa de descubrimiento de fármacos para la identificación compuestos cabeza de serie para desarrollo farmacéutico. Para refinar el índice terapéutico de estos compuestos, estamos también interesados en desvelar la estructura proteica de los blancos terapéuticos validados, principalmente termorreceptores (termoTRPs). Esta información es esencial para acelerar la identificación y desarrollo de candidatos terapéuticos. Complementariamente, también caracterizamos la actividad biofísica de los canales para comprender como funcionan estas proteínas de membrana en función de su estructura proteica, y como los antagonistas modulan su actividad.

PUBLICACIONES DESTACADAS

Hyaluronan modulates TRPV1 channel opening, reducing peripheral nociceptor activity and pain. Caires R, Luis E, Taberner FJ, Fernandez-Ballester G, Ferrer-Montiel A, Balazs EA, Gomis A, Belmonte C, de la Peña E. Nat Commun. 2015 Aug 27;6:8095. doi: 10.1038/ncomms9095.

El ácido hialuronico (HA) está presente en la matriz extracelular de todos los tejidos del cuerpo, incluyendo el líquido sinovial en las articulaciones, en el que se comporta como un filtro que amortigua la transmisión de las fuerzas mecánicas a las terminaciones nerviosas nociceptivas, reduciendo así el dolor. El uso de sistemas recombinantes, ganglios de la raíz dorsal de ratón (DRG), neuronas y experimentos in vivo, hemos encontrado que HA también modula el receptor de potencial transitorio polimodal subtipo vanilloide 1 (TRPV1). El HA disminuye las respuestas producidas por capsaicina, calor y pH, reduciendo así la probabilidad de apertura del canal mediante la estabilización de su estado cerrado. En consecuencia, en las neuronas DRG, el HA disminuye la frecuencia de disparo y la sensibilización del canal TRPV1 por la bradiquinina. Por otra parte, la inyección subcutánea de HA en ratones reduce las respuestas nocifensivas al calor y a la capsaicina, mientras que la inyección intra-articular de HA en ratas disminuye la descarga de las fibras nociceptoras con capsaicina. En conjunto, estos resultados indican que el HA extracelular reduce la excitabilidad del canal TRPV1, lo que disminuye la actividad de las terminaciones nociceptivas periféricas subyacentes al dolor.

Tryptamine-Based Derivatives as Transient Receptor Potential Melastatin Type 8 (TRPM8) Channel Modulators. Bertamino A, Ostacolo C, Ambrosino P, Musella S, Di Sarno V, Ciaglia T, Soldovieri MV, Iraci N, Fernandez Carvajal A, de la Torre-Martinez R, Ferrer-Montiel A, Gonzalez Muniz R, Novellino E, Taglialatela M, Campiglia P, Gomez-Monterrey I. J Med Chem. 2016 Mar 10;59(5):2179-91. doi: 10.1021/acs.jmedchem.5b01914. Epub 2016 Feb 17.

La modulación farmacológica del receptor de potencial transitorio melastatina tipo 8 (TRPM8) está actualmente bajo investigación como un nuevo enfoque para el tratamiento del dolor y otras enfermedades. En este estudio, se han sintetizado una serie de triptaminas sustituidas en N para explorar los requisitos estructurales que determinan la modulación TRPM8. Mediante un ensayo de cribado basado en fluorescencia, se identificaron dos compuestos que actúan como activador (2- (1H-indol-3-il) -N- (4-fenoxibencil) etanamina, 21) o inhibidor (N, N-dibencil- 2- (1H-indol-3-il) etanamina, 12) de la entrada de calcio en células HEK293. Mediante registros electrofisiológicos de “patch-clamp”, el compuesto 21 muestra una potencia significativamente mayor (CE50 = 40 ± 4 µM) y una eficacia similar cuando se compara con el mentol. Por el contrario, el compuesto 12 produjo una inhibición de las corrientes activadas por mentol, dependiente de la concentración (IC50 = 367 ± 24 nM). Los estudios de modelización molecular utilizando el canal TRPM8 de rata identificaron un supuesto sitio de unión situado entre el dominio sensor de voltaje y el dominio TRP, revelando diferencias entre los sitios de unión para el agonista y el antagonista.

PERSONAL

Antonio Ferrer-Montiel, Group Leader

Gregorio Fernández-Ballester

Asia Fernández Carvajal

INVESTIGADORES POSTDOCTORALES

Clotilde Ferrándiz

Jan-Albert Manenschijn

ESTUDIANTES DE DOCTORADO

Christoph Wolf Jakob

Maite Artero Morales

Verónica Rivero Hernández

TÉCNICOS

Gema Osuna Tenorio

Antonio Manuel Zafra Pinto

PUBLICACIONES (ARTÍCULOS)

  1. J Med Chem. 2016 Mar 10;59(5):2179-91. doi: 10.1021/acs.jmedchem.5b01914. Epub 2016 Feb 17. Tryptamine-Based Derivatives as Transient Receptor Potential Melastatin Type 8 (TRPM8) Channel Modulators. Bertamino A, Ostacolo C, Ambrosino P, Musella S, Di Sarno V, Ciaglia T, Soldovieri MV, Iraci N, Fernandez Carvajal A, de la Torre-Martinez R, Ferrer-Montiel A, Gonzalez Muniz R, Novellino E, Taglialatela M, Campiglia P, Gomez-Monterrey I.
  2. Nat Commun. 2015 Aug 27;6:8095. doi: 10.1038/ncomms9095. Hyaluronan modulates TRPV1 channel opening, reducing peripheral nociceptor activity and pain. Caires R, Luis E, Taberner FJ, Fernandez-Ballester G, Ferrer-Montiel A, Balazs EA, Gomis A, Belmonte C, de la Peña E.
  3. Biochim Biophys Acta. 2015 Sep;1848(9):1818-27. doi: 10.1016/j.bbamem.2015.03.022. Epub 2015 Mar 30. Review. TRP channels interaction with lipids and its implications in disease. Taberner FJ, Fernández-Ballester G, Fernández-Carvajal A, Ferrer-Montiel A.
  4. PLoS One. 2014 Dec 1;9(12):e113841. doi: 10.1371/journal.pone.0113841. eCollection 2014. Adamantyl analogues of paracetamol as potent analgesic drugs via inhibition of TRPA1. Fresno N, Pérez-Fernández R, Goicoechea C, Alkorta I, Fernández-Carvajal A, de la Torre-Martínez R, Quirce S, Ferrer-Montiel A, Martín MI, Goya P, Elguero J.
  5. Eur J Med Chem. 2014 Oct 30;86:724-39. doi: 10.1016/j.ejmech.2014.09.039. Epub 2014 Sep 16. Chalcones as positive allosteric modulators of α7 nicotinic acetylcholine receptors: a new target for a privileged structure. Balsera B, Mulet J, Fernández-Carvajal A, de la Torre-Martínez R, Ferrer-Montiel A, Hernández-Jiménez JG, Estévez-Herrera J, Borges R, Freitas AE, López MG, García-López MT, González-Muñiz R, Pérez de Vega MJ, Valor LM, Svobodová L, Sala S, Sala F, Criado M.
  6. J Biol Chem. 2014 Oct 10;289(41):28579-94. doi: 10.1074/jbc.M114.577478. Epub 2014 Aug 25. The region adjacent to the C-end of the inner gate in transient receptor potential melastatin 8 (TRPM8) channels plays a central role in allosteric channel activation. Taberner FJ, López-Córdoba A, Fernández-Ballester G, Korchev Y, Ferrer-Montiel A.
  7. ACS Comb Sci. 2014 May 12;16(5):250-8. doi: 10.1021/co500005x. Epub 2014 Apr 22. De novo designed library of linear helical peptides: an exploratory tool in the discovery of protein-protein interaction modulators. Bonache MÁ, Balsera B, López-Méndez B, Millet O, Brancaccio D, Gómez-Monterrey I, Carotenuto A, Pavone LM, Reille-Seroussi M, Gagey-Eilstein N, Vidal M, de la Torre-Martinez R, Fernández-Carvajal A, Ferrer-Montiel A, García-López MT, Martín-Martínez M, de Vega MJ, González-Muñiz R.
  8. J Gen Physiol. 2014 Mar;143(3):361-75. doi: 10.1085/jgp.201311070. Mutation of I696 and W697 in the TRP box of vanilloid receptor subtype I modulates allosteric channel activation. Gregorio-Teruel L, Valente P, González-Ros JM, Fernández-Ballester G, Ferrer-Montiel A.
  9. J Biol Chem. 2013 Apr 5;288(14):9675-85. doi: 10.1074/jbc.M113.455162. Epub 2013 Feb 13. Potentiation of the transient receptor potential vanilloid 1 channel contributes to pruritogenesis in a rat model of liver disease. Belghiti M, Estévez-Herrera J, Giménez-Garzó C, González-Usano A, Montoliu C, Ferrer-Montiel A, Felipo V, Planells-Cases R.

PATENTES

Inventores: Antonio Ferrer Montiel, A. Fernández-Carvajal, R. de la Torre, M.A. Bonache, B. Balsera, M. J. Pérez de Vega, M. Martín-Martínez, R. González-Muñiz. Título: Compuestos bloqueantes de termorreceptores y sus usos. Titulares: UMH-CSIC. Registro: P2015-30960

Inventores: Antonio Ferrer Montiel, Asia Fernández Carvajal, Roberto de la Torre, Martin Martínez M., Bonache De Marcos M.A., Balsera Paredes B. , Gonzalez Muñoz R., Pérez De Vega M.J. Título: Peptidos bloqueantes de termorreceptores y sus usos. Titular: UMH (50%), CSIC (50%). Registros: ES2532749 (31/03/2015)

Inventores: Antonio Ferrer Montiel, Núria Almiñana Domenech, Juan Cebrian Puche, Wim Van Den Nest, Cristina Carreño Serraima, Raquel Delgado González. Titulo: Compounds useful in the treatment and/or are of the skin and their cosmetic or pharmaceutical compositions. Titular: Lipotec, SA. Registros: W02014-170347 (A1)

Inventores: Antonio Ferrer Montiel, Wim Van Den Nest, Cristina Carreño Serraima, Raquel Delgado González. Titulo: Compounds useful in the treatment and/or care of the skin, hair and/or mucous membranes and their cosmetic or pharmaceutical compositions. Titular: Lipotec, SA. Registros: W02014-086785 (A1)

Inventores: Ferrer Montiel, Antonio; Fernandez Ballester, Gregorio; Garcia Anton, Jose Maria; Carreno Serraima, Cristina; Alminana Domenech, Nuria; Delgado Gonzalez, Raquel. Titulo: Compounds which inhibit neuronal exocytosis. Titular: Lipotec, S.A. (EP2013/057656; EP2013/057658; EP2013/057674). Registros: WO2013153196 (A1) ― 2013-10-17 // WO2013153192 (A1) ― 2013-10-17 // WO2013153191 (A1) ― 2013-10-17 // EP2649984 (A1) ― 2013-10-16