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web del Instituto de Biología Molecular y Celular

Nombre del grupo: VIRUS CON ENVUELTA. BIOMEMBRANAS, PROTEÍNAS Y DISEÑO DE NUEVOS ANTIVIRALES


Entre los patógenos que causan las mayores tasas de mortalidad y morbilidad en los seres humanos y los animales podemos nombrar los virus. Sin embargo, en la gran mayoría de los casos, no hay vacunas o tratamientos terapéuticos eficaces. A la familia Flaviviridae de virus pertenecen una serie de patógenos humanos de gran relevancia médica. Virus como el virus de la hepatitis C, el virus de la fiebre amarilla, el virus West Nile, el virus de la encefalitis transmitida por garrapatas, el zika y el dengue pertenecen a esta familia. El dengue (DENV), así como el zika (ZIKV), causan las enfermedades virales transmitidas por artrópodos más frecuentes entre los seres humanos, afectando a millones de personas al año. Estas enfermedades han evolucionado en los últimos tiempos desde una ocurrencia esporádica a un gran problema de salud pública de orden mundial. Es significativo que todos los procesos inherentes al ciclo de replicación viral están directa o indirectamente relacionados con sistemas de membrana o membranas derivadas de ellas. Todo aquello que pueda interferir con cualquiera de estos procesos sería potencialmente útil para que el virus o bien no puede entrar o bien no pueda salir de la célula. Nuestro grupo tiene como objetivo estudiar la estructura y la interacción con diferentes tipos de sistemas modelo de biomembrana de varios dominios de péptidos derivados de las proteínas estructurales y no estructurales de los virus DENV y ZIKV. A partir del conocimiento experimental que tenemos sobre las proteínas estructurales y no estructurales del DENV, nuestros objetivos son el estudio in silico de la dinámica molecular de los péptidos seleccionados de DENV y ZIKV interactuantes con sistemas modelo de biomembranas, la obtención de información exhaustiva sobre su estructura y su interacción específica con los lípidos, la determinación mediante in silico screening y peptide docking con el fin de obtener péptidos antivirales y moléculas bioactivas contra aquellas estructuras obtenidas anteriormente, y en su caso probarlas in vitro para comprobar su efectividad utilizando diferentes composiciones de biomembranas modelo. Todo esto permitirá el desarrollo de nuevos compuestos útiles para la mejora de las terapias combinadas con el fin de lograr el objetivo final, la erradicación de las infecciones virales producidas por DENV y ZIKV.

RESEARCH HIGHLIGHTS

J Biomol Struct Dyn. 2016 Apr 21:1-41. PMID: 27098294. Molecular Dynamics Study of the Membrane Interaction of a Membranotropic Dengue Virus C Protein Derived Peptide. Fajardo-Sánchez E, Galiano V, Villalaín J.

Dengue virus C protein, essential in the Dengue virus life cycle, possess a segment, peptide PepC, known to bind membranes. To characterize its interaction with the membrane we have used the molecular dynamics HMMM membrane model system. This approach is able of achieving a stable system and sampling the peptide/lipid interactions which determine the orientation and insertion of the peptide upon membrane binding. We have been able of demonstrating spontaneous binding of PepC to the DVPC/DVPA membrane model system whereas no binding was observed at all for the DVPC. PepC, adopting an -helix profile, did not insert into the membrane but did bind to its surface through a charge anchor formed by its three positively-charged residues. The positively-charged amino acids residues Arg-2, Lys-6 and Arg-16 are the main responsible for the peptide binding to the membrane stabilizing the structure of the bound peptide. These data should help in our understanding of the molecular mechanism of DENV life cycle as well as making possible the future development of potent inhibitor molecules, which target Dengue virus C protein structures involved in membrane binding.

Membr Biol. 2016 Feb 3. PMID: 26843065. The Location of the Protonated and Unprotonated Forms of Arbidol in the Membrane: A Molecular Dynamics Study. Galiano V, Villalaín J.

Arbidol is a potent broad-spectrum antiviral molecule for the treatment and prophylaxis of many viral infections but no information is available of the molecular basis of its antiviral mechanism/s. Arbidol incorporates rapidly into biological membranes and some of its antiviral effects might be related to its capacity to interact with and locate into the membrane. We have aimed to locate the protonated (Arp) and un-protonated (Arb) forms of arbidol in a model membrane system. Whereas both Arb and Arp average location in the membrane palisade is a similar one, Arb tends to be perpendicular to the membrane surface whereas Arp tends to be parallel to it. Furthermore, Arp, in contrast to Arb, seems to interact stronger with POPG than with POPC, implying the existence of a specific interaction between Arp, the protonated from, with negatively-charged phospholipids. This data would suggest that the active molecule of arbidol in the membrane is the protonated one, i.e., the positively charged molecule. The broad antiviral activity of arbidol would be defined by the perturbation it exerts on membrane structure and therefore membrane functioning.


STAFF

José Villalaín Boullón

Vicente Galiano Ibarra

POSTDOCTORAL FELLOWS

Emmanuel Fajardo Sanchez

PUBLICATIONS (ARTICLES)

  1. J Biomol Struct Dyn. 2016 Apr 21:1-41. PMID: 27098294. Molecular Dynamics Study of the Membrane Interaction of a Membranotropic Dengue Virus C Protein Derived Peptide. Fajardo-Sánchez E, Galiano V, Villalaín J.
  2. J Membr Biol. 2016 Feb 3. PMID: 26843065. The Location of the Protonated and Unprotonated Forms of Arbidol in the Membrane: A Molecular Dynamics Study. Galiano V, Villalaín J.
  3. Biochim Biophys Acta. 2015 Nov;1848(11 Pt A):2849-58. doi: 10.1016/j.bbamem.2015.08.007. Oleuropein aglycone in lipid bilayer membranes. A molecular dynamics study. Galiano V, Villalaín J.
  4. J Phys Chem B. 2014 Aug 28;118(34):10142-55. doi: 10.1021/jp504911r. Membrane interacting regions of Dengue virus NS2A protein. Nemésio H, Villalaín J.
  5. Biochemistry. 2014 Aug 19;53(32):5280-9. doi: 10.1021/bi500724k. Membranotropic regions of the dengue virus prM protein. Nemésio H, Villalaín J.
  6. Mol Membr Biol. 2013 Jul;30(4):273-87. doi: 10.3109/09687688.2013.805835. Hydrophobic segment of dengue virus C protein. Interaction with model membranes. Nemésio H, Palomares-Jerez MF, Villalaín J.
  7. Biochim Biophys Acta. 2013 Aug;1828(8):1938-52. doi: 10.1016/j.bbamem.2013.04.020. N-terminal AH2 segment of protein NS4B from hepatitis C virus. Binding to and interaction with model biomembranes. Palomares-Jerez MF, Nemesio H, Franquelim HG, Castanho MA, Villalaín J.